建立清洗验证策略的关键因素：从 CIP / COP 到设备设计

为什么清洗策略是制药生产的核心问题

清洗是所有制药活动都绕不开的环节：哪怕污物看不出来，也没法在不干净的条件下生产药品。想理清清洗策略该怎么定，先要分清楚灭菌和清洗这两件事的区别。

灭菌的目标很明确——杀灭或灭活微生物。目标可以用数值（UCF/单位）和抵抗力（D、z 值）来定义；无菌产品的判定标准（PNSU 或 SAL 无菌保证水平）虽然是概率性的，但已被普遍接受；灭菌过程的动力学也研究得很清楚。

相比之下，清洗过程的「敌人」很难定义，而且随情况变化：残留的上一批产品、稀释剂、溶剂、各种化学品、润滑剂、普通污物、微生物等等。清洁度没有绝对标准，清洗过程的动力学也说不清，该给多少「清洗剂量」自然无法预先确定。正因如此，监管部门（比如 FDA）允许制造商在建立自己的清洗规格时有相当大的灵活性，但检查人员会评估你设定的清洗限值是否有科学依据、是否有足够的物料知识支撑。

CIP 与 COP：在哪里进行清洗

制定清洗策略首先需要考虑在哪里执行清洗：

• 在位清洗（CIP，Cleaning In Place）：在设备原位和原配置状态下进行，可为手动或自动化，适用于发酵罐、流化床干燥机等大型组件与设备
• 离位清洗（COP，Cleaning Out of Place）：对通常较小的机器部件执行，这些部件需被带到专门区域或房间，通常易于拆卸但难以清洗

离位清洗的运输过程需要特别注意部件识别（通常涉及拆卸操作）、运输期间的交叉污染防护、清洗后的最终干燥与储存。对于易于运输的物体，COP 常使用全自动设备执行；当处理多种不相似的物体时，需仔细按族分类以获得均匀结果。

自动化与手动清洗

手动清洗虽然常见，但效率低、结果不稳定，过程也难以追溯和记录；用人工或半自动设备时，操作者失误的空间大，交叉污染风险随之上升。自动化系统除了选循环、启动/停止外基本不需要人为干预，循环和参数控制更可靠、更均匀、更稳健，也更有利于过程验证。

在验证层面，自动化的标准化与可重复性使流程验证更加容易。对于最具挑战性的负载，建议使用带喷淋嘴的专用清洗架——这些为自动清洗机设计的装置覆盖所有负载表面，并按清洗特性定制，即使面对最坏情况也能简化验证。

另外，自动化清洗还能缩短总过程时间、优化物料流、实现可追溯与文档化、提升吞吐量，并降低能耗和运行成本。

关键与非关键点位

风险是危险识别、危险可检测性与危险暴露的函数。残渣可能产生高水平污染的位置被视为高风险点位（如灌装系统中的针头）；污染物积聚更多或更难清洗的关键点位（因区域可达性受限或材质原因）需要特别关注，并设定专门的「可接受残留限值」。

无菌与非无菌生产

如果系统/设备/工具用于生产无菌药品，清洗后必须安排灭菌。此时，在清洗阶段就实现生物负载降低是为后续降至 SAL 10⁻⁶ 做「准备」。同时，清除污物也使微生物失去生长培养基以及免受杀菌剂作用的「保护」——有机物残留常常导致微生物灭活处理失败。

菲戴 Fedegari 针对这一需求开发了清洗-灭菌一体机，可在一台设备中实现清洗与/或灭菌操作，将蒸汽灭菌器的特性带入喷射清洗机，利用蒸汽提升清洗/脱脂性能，并利用真空干燥，比传统方案更环保、能耗更低。

清洗设备的设计与定制

清洗的良好结果往往取决于清洗设备的定制化。如果水射流没有充分对准脏污表面，结果可能不理想；有时在过程中使用或不使用高温反而会妨碍目标达成。例如：

• 糖类溶于水，但受热会焦糖化、更难清洗
• 蛋白质不溶于水、可溶于碱、难溶于酸，受热会变性、更难清洗
• 皮质类固醇会在钢表面形成「粘附膜」，是清洗的挑战

理解待去除产品的化学结构有助于避免失误。设备方面，操作压力、过程流体、喷淋嘴类型与合适倾斜角度、以及适合部件的收纳装置，都是定义清洗机与相应过程的关键要素。表面类型与光洁度也影响清洗能力——例如电抛光钢表面的粗糙度明显低于「原」钢，更易清洗；划痕、裂纹及多孔材料（如过滤器）则需要特别防护。

针对结构复杂、内部有通道的负载（如带复杂内部通道的钢轮），菲戴 Fedegari 会开发带小孔的「分布器」（distribution spider）将清洗介质注入通道，并在后续干燥阶段输送压缩空气——这种专用解决方案对有效清洗部件内部至关重要。

过程废弃物与微生物防控

清洗实践还必须考虑过程废弃物：若待去除的产品有害，各清洗步骤产生的废弃物需导入专用储罐以便后续灭活；若无此问题，自由排出的废液可成为评估清洗效果的途径——通过在线监测系统取少量样本分析，即可了解有效成分和/或清洗剂的去除水平。

此外，被清洗的物品必须干燥存放，以避免微生物滋生；应设置物品清洗与再利用之间的时间（CLEAN HOLD TIME）以及设备使用结束与清洗开始之间的时间（DIRT HOLD TIME），以优化清洗效果并降低微生物增殖风险。

小结

一个稳健、可重复的清洗过程是多部门协作的结果，从法规到工程、从质控实验室到生产。建议参考 PDA 技术报告（如 TR 29）的清洗谱系（Cleaning Spectrum），综合评估清洗地点、自动化程度、风险点位、产品性质与设备设计等因素，建立有科学依据的清洗策略。菲戴 Fedegari 的清洗与清洗-灭菌解决方案支持针对具体负载做定制化设计与验证，需要评估方案可以联系我们的技术团队。

本文内容整理自菲戴 Fedegari 技术文章《Key factors in the choice and development of a cleaning strategy》。